Neurobiologija bola

Svi smo bar jednom u životu iskusili jaku glavobolju, povredu koja nas je zadesila pri padu sa
bicikla ili rolera, upalu mišića nakon treninga, a neki od nas čak i prelom kosti. Ali kako to
nastaje bol? Kako znamo koji deo tela nas boli, a kako to zna tableta protiv bolova?
Bol nesumnjivo igra značajnu ulogu u životima ljudi. On nas upozorava na nastanak i razvoj
brojnih bolesti, obaveštava nas o povredama tkiva i sprečava da načinimo još veća oštećenja, a
pored toga ima sposobnost da oblikuje naše ponašanje zbog činjenice da ga veoma dobro
pamtimo.

Anatomija i fiziologija bola

Receptori za bol su predstavljeni posebnim senzitivnim nervnim završecima – nociceptorima
koji se nalaze na periferiji tela, a mogu biti smešteni u koži, zglobovima, unutrašnjim organima,
kostima i mišićima. Ovi receptori reaguju na toplotne, hemijske i mehaničke stimuluse onda
kada oni postanu prejaki i kada imaju potencijal da izazovu povredu. Nervne ćelije odgovorne za
nocicepciju su tanka mijelinizovana Aδ i nemijelinizovana C vlakna.
Kada dotaknemo plamen sveće ili se ubodemo na iglu, ove informacije prenose se od
nociceptora na mestu povrede, odgovarajućim spinalnim nervom, do kičmene moždine. Aksoni
nociceptora završavaju se u dorzalnom (leđnom) rogu sive mase kičmene moždine, gde
ostvaruju sinapsu sa neuronima drugog reda. Ovi neuroni sada informaciju prenose do viših
centara centralnog nervnog sistema, u okviru odgovarajućih ushodnih puteva.
Najbolje istražen među njima je spinotalamički put koji, kako sam naziv sugeriše, prenosi informacije od kičmene
moždine (medulla spinalis) do talamusa koji pripada međumozgu.
Aksoni neurona drugog reda završavaju se u jedrima talamusa, to su pre svega
ventroposterolateralno (VPL) jedro i ventromedijalno jedro, koja imaju „relejnu“ ulogu. Iz ovih
jedara nociceptivne informacije preusmeravaju se na razne kortikalne i subkortikalne strukture
mozga, kao što su amigdala, hipotalamus, periakvaduktna siva masa, bazalne ganglije i
somatosenzorna zona kore velikog mozga.
Iako se nociceptori aktiviraju na mestu povrede i istog trenutka počinju da šalju signale
centralnom nervnom sistemu, bola postajemo svesni tek kada se on interpretira na
odgovarajućoj zoni somatosenzornog korteksa. Zato se procesi koji učestvuju u nastanku bola,
mogu podeliti na nekoliko ključnih faza:
1. Transdukcija – odnosi se na aktivaciju nervnog završetka štetnim stimulusom
2. Transmisija – podrazumeva usmeravanje signala od mesta povrede do mozga
3. Modulacija – predstavlja nervni proces usmeren na redukciju aktivnosti u transmisionom
sistemu
4. Percepcija – doživljaj bola, koji je rezultat delovanja svih prethodnih procesa. Obuhvata
integraciju velikog broja senzornih informacija, pažnju, očekivanje i interpretaciju. Sve ovo nam
govori da je svest o bolu subjektivna i da čak i ako izmerimo aktivnost neurona odgovornih za
prenos bolnih senzacija, ne možemo objektivno i direktno izmeriti intenzitet bola.

Molekularna osnova bola


Za prenošenje bola, odgovorni su molekuli poznati kao medijatori bola. Prilikom stimulacije
nociceptora, dolazi do njihove depolarizacije, što za posledicu ima oslobađanje neuropeptida na
mestu povrede. Jedan primer ovih molekula jeste supstancija P koja deluje autokrino (na ćeliju
koja je oslobađa) i parakrino (na susedne ćelije) povećavajući osetljivost okolnih nociceptora na
stimuluse i učestalost odašiljanja signala. Supstancija P podstiče širenje krvnih sudova na mestu
povrede usled čega se javlja crvenilo. Plazma i proteini iz krvi sada mogu da procure u
vanćelijski prostor, gde aktiviraju ćelije imunskog sistema i doprinose nastanku otoka.
Oštećenje ćelija i zapaljenje koje se posledično javlja na mestu povrede, utiču na porast
koncentracije ostalih hemijskih medijatora koji zajedno čine “inflamatornu supu”. Ona sadrži
hemijski raznovrsne molekule kao što su peptidi (bradikinin), neurotransmiteri (serotonin), lipidi
(prostaglandini) i neurotrofini (nervni faktor rasta). Osim toga, dolazi do porasta koncentracije
protona što povećava kiselost sredine. Kao rezultat neurohemijskih promena u sredini koja
okružuje aktivirane nociceptore, povećava se aktivnost Aδ i C vlakana i ovaj proces naziva se
periferna senzitizacija.
Cilj periferne senzitizacije je povećanje broja aktiviranih nociceptora na mestu povrede, kako bi
intenzitet bolne senzacije bio veći kada ona stigne do kičmene moždine, iako je jačina stimulusa
nepromenjena. U dorzalnom rogu sive mase kičmene moždine, senzitivni neuroni oslobađaju
neurotransmitere na krajevima svojih aksona. U pitanju su najčešće glutamat i supstancija P,
koji imaju ekscitatorni efekat, odnosno aktiviraju neurone kičmene moždine i na taj način im
prenose informaciju o bolu. Ovaj proces pojačavanja signala koji se postiže ponavljajućom
stimulacijom nociceptora naziva se centralna senzitizacija.
Nakon što nociceptori registruju bolni stimulus, informacija o njemu podložna je promenama,
odnosno modulaciji. Interneuroni kičmene moždine mogu da inhibiraju ili da pojačaju impulse
koji odlaze u više strukture mozga, dok više strukture mozga mogu svojom aktivnošću uticati na
procesuiranje informacija koje dopiru do kičmene moždine. Modulacijom bola upravljaju sistem
ushodne i sistem nishodne modulacije bola, koji obuhvata prefrontalni korteks, prednji
cingularni korteks, insulu, amigdalu, hipotalamus, periakvaduktnu sivu masu, moždani most i
rostralnu ventromedijalnu medulu. Nishodna modulacija bola može dovesti do smanjenja
percepcije bola, što je evolutivno gledano, od velikog značaja za opstanak. Ukoliko se
povredimo u stresnoj i opasnoj situaciji dok bežimo od napadača, nećemo odmah osećati jak
bol zahvaljujući upravo ovoj mreži koja kontroliše produkciju norepinefrina i endogenih opioida
kao što su enkefalin, endorfin i dinorfin. Endogeni opioidi se vezuju za svoje receptore smeštene
u perifernom nervnom sistemu, ali i u dorzalnim rogovima sive mase kičmene moždine i
periakvaduktnoj sivoj masi mozga. Oni blokiraju obradu bolnih signala i daju nam vremena da
pobegnemo i dođemo na sigurno.

Percepcija i psihološki efekti bola

Svi do sada opisani procesi dešavaju se na nesvesnom nivou, dok se informacija o bolu još uvek
kreće ka kori velikog mozga. Informacije se prenose spinotalamičkim putem iz kičmene moždine
do talamusa,nakon čega se projektuju na senzornu koru velikog mozga. Receptori iz svakog dela
tela imaju odgovarajući, tačno definisani region na koji projektuju impulse. Topografska
organizacija senzorne kore predstavljena je senzornim homunkulusom u okviru kog veličina
dela tela odgovara gustini receptora koji su u njemu prisutni. Na ovaj način postajemo svesni ne
samo dodira ili bola, već i sa kog dela tela potiče ta senzacija.
Bol ne moramo uvek osećati na delu tela na kome se dešava bolna stimulacija, a ovaj fenomen
naziva se projekcioni bol. Ovo se dešava zbog činjenice da veliki broj neurona prvog reda, koji
potiču iz različitih delova tela, konvergira i završava se na istoj grupi neurona drugog reda. Na
primer, nociceptivni neuroni prenose informacije iz mišića vilice, zuba i kože svi konvergiraju na
isti neuron drugog reda. Kada se veliki broj senzornih informacija na ovaj način pošalje u više
centre u mozgu, može doći do izmenjene ili neodređene interpretacije bola na senzornoj zoni
korteksa. Često se dešava da osoba koja doživljava srčani udar, oseća bol u levoj ruci i ramenu
iako ovi delovi tela nisu povređeni. Ovaj bol zapravo potiče od srca, ali pošto se neuroni koji
prenose nociceptivne informacije iz mišića leve ruke, završavaju na istim neuronima na kojima
se završavaju neuroni koji prenose informacije iz srčanog mišića, on se interpretira kao bol u
ruci. Svesna percepcija projekcionog bola predstavljena je konceptom Hedovih zona koji se
zasniva na činjenici da je svaki organ povezan sa odgovarajućim segmentom kože –
dermatomom. Tako se problemi sa želucem osećaju u predelu levog rebarnog luka, a disfunkcija
jetre i žučne kese ispod desnog rebarnog luka.

Naša percepcija bola značajno zavisi od tipa ličnosti, pažnje, procene, uverenja,
sociokulturoloških faktora i emocionalne reaktivnosti. Doživljaj bola razlikovaće se kod ljudi koji
proživljavaju akutni bol, u odnosu na ljude koji žive sa hroničnim bolom. Odgovor organizma na
akutni bol je multisistemski i praćen je ubrzanim radom srca, ubrzanim disanjem, mišićnim
spazmom, oslobađanjem hormona stresa kao što su adrenalin, noradrenalin i kortizol,
imunosupresijom i mnogim drugim negativnim efektima. Akutni bol produženog trajanja ima
potencijal da pređe u hroničan bol zbog neuroplastične prirode nervnih puteva. Ovakav bol se
često trajno zadržava iako vidljiva povreda više nije prisutna. Hroničan bol kod ljudi može da
izazove osećanje besa, tuge, izolovanosti, straha i očaja. Negativni emocionalni odgovor na bol
ima tendenciju da dodatno intenzivira bol jer anksioznost izazvana bolom doprinosi spazmu
mišića, koji opet stimulišu nociceptore.
Bol je multidimenzionalno senzorno, kognitivno i emocionalno iskustvo, praćeno
karakerističnim ponašanjem. Ono uključuje specifične grimase, povijanje tela u cilju zaštite
bolnog mesta, masiranje ili trljanje bolnog mesta, vokalizacija karakteristična za bolna stanja
ponašanja usmerena na olakšanje bola kao što je uzimanje lekova ili česta promena položaja.
Bez obzira na to da li potiče od povrede, zapaljenja, funkcionalnog oštećenja ili emocionalne
reakcije, bol predstavlja psihofiziološki fenomen kojeg nije lako okarakterisati i kategorizovati.
Praćenje evolucije bola kod životinja, može dati odgovore na brojna pitanja koja se odnose na
nastanak hroničnog bola kod ljudi. U opasnim i neizvesnim uslovima života selekcija je
favorizovala jedinke koje efikasno i lako percipiraju i reaguju na bol. Životinje koje pre postanu
svesne svoje povrede, pre će se povući iz borbe ili lova kako bi izbegle dalje povređivanje. Ovaj
princip favorizuje izuzetno osetljive nociceptore koji se lako aktiviraju, što objašnjava zašto ljudi
često razvijaju hroničan bol čaki pri slaboj stimulaciji ili u odsustvu opasnog stimulusa. Još jedna
teorija odnosi se na sedentarni način života u moderno doba, koji nije kompatibilan sa našom
anatomijom i fiziologijom, i na koje sistemi i putevi koji prenose bol, nisu adaptirani. Ovo može
rezultovati nastankom bola u lumbalnom delu leđa i zglobovima, koji predstavljaju jedne od
najčešće zastupljenih tipova hroničnog bola danas.

Grafički prikaz Hedovih zona

Kako to lek zna šta nas boli?


Lekovi koji se koriste za eliminaciju ili ublažavanje bola nazivaju se analgetici. Najčešće korišćeni
lekovi za akutna i hronična bolna stanja jesu nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL),
paracetamol, pojedine grupe antidepresiva, antiepileptika i lokalnih anestetika. Za slučajeve
jakog bola koriste se opioidi kao što su morfijum, fentanil, kodein, metadon i mnogi drugi.
Kada imamo glavobolju ili upalu mišića, najverovatnije ćemo posegnuti za nekim od
nesteroidnih antiinflamatornih lekova kao što su ibuprofen (brufen) ili acetilsalicilna kiselina
(aspirin). Ovi lekovi deluju tako što menjaju metabolizam arahidonske kiseline od koje u našem
organizmu nastaju prostaglandini. Povreda i upala tkiva indukuju aktivnost enzima
ciklooksigenaza (COX1 i COX2) koji učestvuju u sintezi prostaglandina E2 i prostaciklina, a oni
kao medijatori bola podstiču senzitizaciju nociceptora i pojačanje bolnog signala. Nesteroidni
antiinflamatorni lekovi dovode do blokade aktivnosti enzima ciklooksigenaza, što onemogućava
dalju sintezu prostaglandina i dovodi do smanjenja bola. Ovi lekovi pogodni su za tretiranje
akutnog blagog do umereno jakog bola, a pored toga imaju i antipiretičko dejstvo zbog čega se
često koriste za ublažavanje simptoma prehlade i gripa.
Lokalni anestetici ublažavaju bol tako što interferiraju sa jonskim kanalima na membrani nervne
ćelije. Energija bolnog stimulusa dovodi do otvaranja jonskih kanala za natrijum, a ovo za
posledicu ima ulazak jona natrijuma i postizanje depolarizacije koja je osnova prenosa signala
kroz nervni sistem. Lokalni anestetici se vezuju za jonske kanale za natrijum i sprečavaju njegov
ulazak i depolarizaciju, zbog čega se prenos informacija o bolu ovde zaustavlja. Neki od najčešće
korišćenih lokalnih anestetika su benzokain i lidokain. Oni se mogu naći kao sastojci lozengi i
sprejeva za grlo, gelova za bolove u desnima, krema i gelova za opekotine i preparata za
ublažavanje svraba koji nastaje kao posledica alergije ili ujeda insekata.
Opioidi predstavljaju grupu lekova koja deluje po istom principu kao endogeni opioidi koji se
sintetišu u našem organizmu. Oni se vezuju za svoje opioidne receptore na membranama
nervnih ćelija, pre svega u centralnom nervnom sistemu, a zatim u manjem broju i na periferiji.
Prilikom prenošenja bolnih senzacija, neuroni prvog reda oslobađaju uglavnom supstanciju P i
glutamat i na taj način izazivaju ekscitaciju postinaptičkih neurona, povećavajući njihovu
aktivnost. Opioidni lekovi inhibiraju oslobađanje ovih neurotransmitera iz presinaptičkih
neurona i onemogućavaju prenošenje informacije o bolu. Ovu inhibiciju ostvaruju tako što
sprečavaju ulazak kalcijuma u ćeliju, podstiču izlazak kalijuma iz nje ili blokiraju aktivnost
enzima adenil-ciklaze, koji prevodi adenozin trifosfat (ATP) u ciklični adenozin monofosfat
(cAMP). Krajnji efekat ovih promena jeste smanjenje unutarćelijske koncentracije cikličnog
adenozin monofosfata (cAMP), hiperpolarizacija membrane i smanjena egzocitoza
neurotransmitera.
Za hronična bolna stanja koja nastaju usled oštećenja nerava, kao što su periferne neuropatije,
primenjuju se pojedine grupe antidepresiva. To su obično triciklični antidepresivi (amitriptilin,
nortriptilin, imipramin) i selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (duloksetin,
venlafaksin, milnacipran). Doza u kojoj se antidepresivi primenjuju za tretiranje bola je i do
nekoliko puta manja od doze koja se koristi za lečenje depresivnog poremećaja. Obe grupe
antidepresiva kao krajnji efekat imaju sprečavanje preuzimanja serotonina i norepinefrina iz
sinaptičke pukotine. Na ovaj način se održava povišena koncentracija navedenih
neurotransmitera, a njihovo dejstvo na postsinaptičke neurone se vremenski produžava.
Noradrenalin koji se u nervnom sistemu oslobađa u sklopu sistema nishodne modulacije bola,
ima ulogu u njegovoj inhibiciji.


Osim antidepresiva, pojedini antiepileptici imaju primenu u tretiranju dijabetičke neuropatije,
postherpetičke neuralgije, oštećenja nerava nastalih usled upotrebe lekova, hemioterapije ili
povrede. Gabapentin i pregabalin su lekovi koji su po strukturi slični inhibitornom
neurotransmiteru gama-aminobuternoj kiselini (GABA). Međutim, oni se ne vezuju za receptore
za ovaj neurotransmiter, već za alfa2-delta (α2δ) proteinske subjedinice voltažno-zavisnih
kanala za kalcijum i smanjuju njihov broj na membrani. Na ovaj način sprečavaju ulazak
kalcijuma u nervne završetke i oslobađanje mnogih ekscitatornih neurotransmitera kao što su
supstancija P i glutamat. Kao rezultat, prenos bola na susednu ćeliju je onemogućen.

Ostavite odgovor

Popunite detalje ispod ili pritisnite na ikonicu da biste se prijavili:

WordPress.com logo

Komentarišet koristeći svoj WordPress.com nalog. Odjavite se /  Promeni )

Google photo

Komentarišet koristeći svoj Google nalog. Odjavite se /  Promeni )

Slika na Tviteru

Komentarišet koristeći svoj Twitter nalog. Odjavite se /  Promeni )

Fejsbukova fotografija

Komentarišet koristeći svoj Facebook nalog. Odjavite se /  Promeni )

Povezivanje sa %s

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

Blog na WordPress.com.

Gore ↑