HIV i Neurološke manifestacije AIDS-a

1.decembra svake godine, od osnivanja 1988. godine, obeležava se svetski dan borbe protiv HIV-a (Human Immunodeficiency Virus). Crvena traka, kao simbol borbe protiv bolesti i solidarnosti sa obolelima, ustanovljena je 1991. godine.

Prvi slučajevi HIV infekcije se opisuju 1981. godine prošlog veka, kada se javljaju pacijenti sa oportunističkim infekcijama, kao što je Pneumocystis pneumonia i Kapoši sarkomom, za koje je uobičajeno da se javljaju u stanjima teške imunodeficijencije. Termin AIDS – Aquired immune deficiency syndrome, odnosno sindrom stečene imunodeficijencije, prvi put se upotrebljava 1982. godine, a sam virus je izolovan 1984. godine.

HIV predstavlja RNK virus koji pripada familiji retrovirusa. Prilikom ulaska u organizam, HIV inicijalno inficira imunske ćelije sluznice i kože, odatle se vezuje za CD4 receptore ćelija domaćina pomoću glikoproteina gp120. HIV može da inficira sve ćelije koje eksprimiraju CD4+ receptor, to uključuje T-limfocite, makrofage, monocite, dendritske ćelije i mikrogliju. Da bi došlo do fuzije virusa sa ćelijskom membranom, osim CD4 receptora, neophodna je saradnja i drugih proteina membrane – koreceptora CCR5 i CXCR4. Zanimljivo je da osobe koje imaju mutaciju CCR5 receptora pokazuju rezistenciju na HIV ili imaju usporen tok infekcije. Kao RNK virus, HIV mora da prevede svoj genski materijal u DNK pomoću virusne reverzne transkriptaze kako bi se ugradio u DNK svog domaćina. Zatim sledi replikacija virusa i stvaranje novih viriona, odnosno virusnih partikula, koje napuštaju inficiranu ćeliju i dovode do njene smrti.

Akutna HIV infekcija, koja se razvija nakon 2-4 nedelje od kontakta, može se manifestovati kao akutni retrovirusni sindrom, čija klinička slika može podsećati na mononukleozu. Treba uzeti u obzir da akutna infekcija često može proći i bez ikakvih simptoma. Nakon primarne infekcije organizam ulazi u latentno stanje, koje može trajati godinama, ali gde se i dalje nastavlja replikacija virusa. Kako su CD4+ limfociti sastavni deo imunskog sistema, stalna replikacija i širenje virusa dovodi do njihove progresivne destrukcije i time do slabljenja imunskih funkcija organizma i razvoja krajnjeg stadijuma HIV infekcije – AIDS-a, odnosno side (fr. Syndrome d’immunodéficience acquise).

Stadijum HIV infekcije se određuje na osnovu broja CD4+ limfocita u kombinaciji sa prisustvom odgovarajućih HIV-asociranih stanja. Kada broj CD4+ limfocita padne ispod kritičnog nivoa od 200 ćelija/mm³, zajedno sa razvojem oportunističkih infekcija i drugih poremećaja, osoba se može smatrati obolelom od AIDS-a. Nelečena HIV infekcija obično napreduje do side u proseku od oko deset godina. Antiretrovirusni lekovi usporavaju progresiju HIV infekcije, zbog čega pravovremeno otkrivanje virusa utiče na usporavanje „ulaska“ u bolest, a istovremeno smanjuje medicinske troškove potrebne za lečenje.

Jedini način da se definitivno utvrdi postojanje HIV infekcije je testiranje na HIV, pa se testiranje preporučuje svima koji su bili u riziku. Za dijagnostiku se koriste serološki testovi. Kombinovani testovi detekcije antigena virusa i antitela domaćina mogu biti pozitivni već posle 2 nedelje od kontakta sa virusom. HIV virus se prenosi nezaštićenim seksualnim odnosom sa zaraženom osobom, kontaktom sa zaraženom krvlju, kao i sa zaražene majke na dete tokom trudnoće, porođaja i dojenja. Rizik od prenošenja HIV-a povećava se ulaskom u seksualne odnose bez korišćenja kondoma, kao i upotrebom nesterilnih igala i špriceva. HIV se ne prenosi uobičajenim društvenim kontaktom, rukovanjem, grljenjem, ljubljenjem, kašljanjem i kijanjem, boravkom u istoj prostoriji, korišćenjem zajedničkih predmeta za rad. Ne prenosi se hranom koju sprema zaražena osoba, javnim bazenima i toaletima, niti ubodom komaraca.

Pandemija uzrokovana HIV-om je i dalje jedan od glavnih svetskih javnozdravstvenih izazova, koja je do kraja 2020. godine prema procenama UNAIDS-a (engl. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) odnela više od 36 miliona života, dok je više od 79 miliona ljudi bilo inficirano. Prema podacima Instituta za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović Batut” od početka epidemije, 1985. godine, pa zaključno sa 20. novembrom 2021. godine, u Republici Srbiji je registrovano 4317 osoba inficiranih HIV-om, od kojih je 1179 umrlo od posledica AIDS-a.

Neurološke komplikacije AIDS-a

Uprkos produženju života osoba obolelih od AIDS zahvaljujući terapiji, neurološke komplikacije mogu da se razviju i u više od 40% pacijenata. Neurološke manifestacije mogu da zahvate i centralni i periferni nervni sistem, mogu se javiti i u akutnim fazama HIV infekcije, u obliku aseptičnog meningitisa ili akutne demijelinizirajuće polineuropatije, ali i u okviru AIDS-asociranih stanja.

Do prodora HIV-a u CNS dolazi već u ranijem toku infekcije. U mozgu, HIV ne napada direktno neurone, nego astrocite i perivaskularne makrofage. Replikacija HIV-a u CNS-u dovodi do stimulacije proinflamatornih citokina i neurotoksina Tat i gp120 koji vode oksidativnom stresu. Astrociti se ponašaju kao rezervoar infekcije, gde je virus u latentnom stanju dok ne dođu u kontakt sa limfocitima ili se ne aktiviraju delovanjem citokina. Astrociti su ćelije mikroglije koje se sporo obnavljaju i kao takve, virus u njima boravi dugo i onemogućava se njegova uspešna eradikacija. Regije mozga koje su najosetljivije na oštećenje uključuju bazalne ganglije, subkortikalnu belu masu i frontalni korteks.

Sekundarne infekcije CNS-a (oportunističke infekcije)

Zahvaljujući razvoju i većoj dostupnosti terapije, oportunističke infekcije kao posledica imunodeficijencije postaju ređe.

Meningitis može biti uzrokovan:

virusima (Herpes simplex virus, Varicella zoster virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, hepatitis B i C),
gljivama (kriptokok, histoplazma, kandida) i
bakterijama (Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, piogene bakterije, Salmonella, Staphylococcus aureus, atipične i tipične mikrobakterije)

U kombinaciji sa HIV-om, jedna posebna karakteristika je što su meningealni znaci odsutni ili teško primetni. Najčešći izazivač meningitisa u ovom slučaju je gljivica Criptococcus neoformas. Ona prvo inficira alveole pluća, zatim krvlju dospeva u druge organe (CNS je ugrožen kod 70-90% pacijenata). Criptococcus neoformas se tretira antimikoticima (amfotericin B i flucitozin), koji se daju u kombinaciji sa flukonazolom.

Cerebralna toksoplazmoza – jedna od najčešćih uzroka fokalnih neuroloških deficita kod osoba sa uznapredovalim AIDS-om. Početak bolesti se karakteriše encefalitisom, glavoboljom i poremećajem opšteg stanja. U kasnijim fazama dolazi do razvoja konfuzije, konvulzija, slabosti i poremećaja govora. Za lečenje toksoplazmoze se koriste antimikrobni lekovi kao što su pirimetamin i sulfadiazin.

Primarni CNS limfom – predstavlja ekstranodalni non-Hodžkin limfom B-limfocita, povezan i sa infekcijom Epštajn-Bar virusom (EBV), izazivačem mononukleoze. Incidencija ovog limfoma je i do 1000 puta viša kod HIV pozitivnih nego u opštoj populaciji. Smatra se da, kako HIV napada T-limfocite, oštećuje se T-ćelijski imunski odgovor protiv EBV koji inficira B-limfocite i da EBV dovodi do transformacije hronično aktiviranih B-limfocita i razvoja limfoma. Razvojem antiretrovirusne terapije, medijana preživljavanja ovog maligniteta se produžuje.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) – predstavlja demijelinizirajuću bolest nervnog sistema uzrokovanu infekcijom oligodendrocita JC virusom. U opštoj populaciji, antitela protiv JC virusa se mogu se detektovati i u do 90% ljudi, ali manifestna infekcija se razvija samo kod imunokompromitovanih, između ostalog i kod osoba oboleih od AIDS-a. PML može da se razvija i tokom perioda rekonstitucije imuniteta nakon započinjanja antiretrovirusne terapije. Klinička slika PML se karakteriše razvojem poremećaja u ponašanju, govoru, motorici, vidu i kogniciji. Lečenje ovog poremećaja je ograničeno. Ohrabrujuće rezultate daju istraživanja terapije monoklonskim antitelima.

HIV-asocirani neurokognitivni poremećaj

Kognitivna oštećenja su važan i onesposobljavajući aspekat AIDS-a. Istraživanja predlažu da određen nivo kognitivnog deficita postoji i u 44% pacijenata. Mehanizam kojim HIV infekcija dovodi do ovih poremećaja je još uvek predmet istraživanja, ali se smatra da je multifaktorijalan. Značaj se pridodaje hemokinima, kao što su CCL4 i CXCL12 i njihovim receptorima, koji potencijalno utiču na mnoge ćelijske procese, uključujući migraciju neurona, apoptozu i regulaciju neurotransmisije. Eksperimenti na modelima miša ispituju delovanje specifičnih proteina HIV-a na oštećenje neurona. Virusni proteini gp120 i Tat pokazuju sinergističku neurotoksičnu aktivnost sa kokainom i metamfetaminima zbog čega korisnici ovih droga imaju veći rizik od razvoja AIDS-demencije kompleksa.

Manifestacije neurokognitivnog poremećaja uključuju usporeno razmišljanje, poremećaj pažnje, mentalno i psihomotorno usporavanje kao i promene ličnosti. Još je prisutan poremećaj motornih radnji i ponašanja, promene u ravnoteži i hodu.

Pravovremena i agresivna antiretrovirusna terapija znatno smanjuje rizik od razvoja demencije. Mnogi antiretrovirusni lekovi imaju lošu penetraciju kroz krvno-moždanu barijeru, zbog čega se razvijaju i metode nanotehnologije koje bi trebalo da poboljšavaju njenu permeabilnost. U slučaju razvoja depresije potrebno je razmotriti upotrebu SSRI antidepresiva (u slučaju nedostatka istog, upotrebiti malu dozu amitritrilina. Ako se primete znakovi psihotoničnosti, maničnosti ili uznemirenosti, potrebno je koristiti malu dozu antpsihotika (po mogućstvu atipični antipsihotik).

Poremećaj stanja svesti

Istraživanje urađeno u Južnoafričkoj republici pokazalo je da stopa smrtnosti pacijenata obolelih od HIV-a i delirijuma raste. Od ukupnog broja pacijenata sa delirijumom, čak je 26.9% bilo HIV pozitivno, dok je od ukupnog broja HIV pozitivnih pacijenata čak kod 17.6% bio prisutan delirijum. Prosečan uzrast zaraženih je bio 35 godina (30-43). Delirijum se javljao kod pacijenata sa izraženim stepenom imunodeficijencije, često u kombinaciji sa psihijatrijskim poremećajima (psihoza, manija i depresija). Drugi faktori rizika su bili starost, bubrežna disfunkcija i infekcija tuberkulozom, a smanjen je bio rizik kod osoba koje su bile na ART.

Karakteristike neuroloških manifestacija kod dece

Zbog njihovog nerazvijenog nervnog sistema, komplikacije vezane za CNS se drugačije manifestuju bilo da se radi o infekciji fetusa ili novorođenčada. Bolesti, uključujući i AIDS, napreduju mnogo brže nego kod odraslih.

Samim tim uticaj HIV-a na CNS je znatno veći kada se radi o detetu kao pacijentu. Može se manifestovati kao poremećaj u razvoju intelektualnih i motornih sposobnosti i samim tim zastojem u razvoju. Neki od simptoma su takođe i kalcifikacija bazalnih ganglija, nekroza ćelija kortikalne i subkortikalne lezije, mikrocefalija i infekcija astrocite.

Terapija i razvoj vakcine

Cilj savremenog pristupa u lečenju AIDS-a jeste kontrola replikacije HIV-a, a i infektivnih komplikacija oboljenja. Svim inficiranim je potrebno započeti lečenje što je pre moguće kombinacijom lekova koji deluju različitim mehanizmima kako bi se izbegao razvoj rezistencije. Lekovi blokiraju aktivnost virusnih enzima revererzne tranksriptaze, proteaze i integraze. Taj vid lečenja naziva se kombinovana antiretrovirusna terapija (cART). Adekvatno lečenje ART-om dovodi do smanjenja broja kopija virusa u krvi i do toga da on postaje nedetektibilan standardnim testovima; produžava i poboljšava životni vek osobe i smanjuje se mogućnost prenosa virusa na druge.

Trenutno se vrše testiranja vakcine protiv HIV-a koja je među prvima nakon više decenija dala pozitivne rezultate. Radi se o eksperimentalnoj HIV vakcini nazvanoj eOD-GT860mer, čiji se mehanizam dejstva zasniva na korišćenju imunogene (proteina) koji stimulišu B-limfocite da proizvode neutrališuća antitela širokog spektra (engl. Broadly neutralizing antibodies, bnAbs). Analizom pomenutih antitela zaključilo se da ona reaguju sa virusom, prevashodno sa HIV proteinom Env i neutrališu ga. Zamisao je da veštački generisan imunogen stimuliše organizam da generiše neutrališuća antitela, koja će prepoznati veliki deo podtipova HIV-a, što je neophodno da bi se obezbedio imunitet jer virus HIV-a često mutira. Vakcina je trenutno u prvoj fazi kliničkog ispitivanja. Četrdeset osam učesnika je primilo ili vakcinu ili placebo, a 35/36 od onih koji su primili vakcinu pokazalo je aktivaciju B-ćelijskih prekursora koji bi mogli da otključaju put ka imunitetu.