Razvoj nervnog sistema i njegovi poremećaji

Nervno tkivo predstavlja jedno od četiri osnovna tkiva u organizmu. Ono izgrađuje visokofunkcionalni sistem organa koji nazivamo nervni sistem. Razvoj nervnog tkiva i formiranje nervnog sistema započinje odmah nakon začeća, u procesu koji se naziva embriogeneza. Ovaj proces može biti pod uticajem različitih faktora, kao što su genetske mutacije, infekcije tokom trudnoće, konzumiranje alkohola ili određenih lekova, i slično. Ti faktori mogu narušiti normalan tok embriogeneze i izazvati različite strukturne i funkcionalne poremećaje u razvoju organa. Takva odstupanja nazivaju se anomalijama, dok se termin malformacija odnosi isključivo na strukturna odstupanja. Ovim tekstom želimo da sagledamo proces nastanka mozga i neke od poremećaja koji se mogu javiti tokom ovog procesa.

Pre nego što uronimo u priču o razvoju nervnog sistema, trebalo bi da razumemo osnovne pojmove vezane za razvoj ploda. Sam termin „plod“ se koristi kako bi opisao rani embrion, embrion i fetus. Iz ovoga vidimo da postoji nekoliko etapa razvoja ploda.Prvi korak je oplođenje jajne ćelije spermatozoidom, pri čemu nastaje zametak ili zigot. Sledeći korak je deoba zigote u veći broj ćelija. Ova deoba odvija se u prve dve nedelje po oplođenju i naziva se preembrionalni period ili rano razvijanje. Tokom ovog perioda plod se zove preembrion. Da stvar bude još komplikovanija, sam razvoj preembriona ima nekoliko etapa. Deobama, zigota se deli prvo na dve, pa četiri, osam ćelija itd. Kada broj ćelija bude između 16 i 32, taj stadijum razvoja naziva se morula. Kada se unutar morule formira šupljina koju zovemo blastocela, taj stadijum razvoja se naziva blastocista. Ona se na kraju druge nedelje implantira u endometrijum materice i tada počinje embrionalni period.

Tokom embrionalnog perioda plod se naziva embrion i on nastavlja da se deli. Sam razvoj embriona ima nekoliko etapa. Prvo se blastocista transformiše u gastrulu, kada nastaju tri klicina lista: ektoderm (od kojeg će nastati koža, sluznice i nervni sistem), mezoderm (od kojeg nastaju vezivno tkivo, mišići, itd.) i endoderm (od kojeg nastaju neki unutrašnjih organa, kao što su organi digestivnog sistema). Ova tri klicina lista su zapravo začeci tkiva, a proces nastanka tkiva se naziva histogeneza. Kada ta tkiva počnu da se grupišu i organizuju u određene strukture koje čine delove organa, kao što je nervna cev, taj proces se zove morfogeneza. Nastali delovi jednog organa se onda grupišu, diferenciraju, dobijaju fiziološki oblik i funkciju. Ovaj poslednji korak u nastanku organa se naziva organogeneza. Sa krajem organogeneze završava se embrionalni period, što je obično osam nedelja nakon začeća. Poslednji period razvoja je fetusni period, tokom koga nastali organi dodatno morfološki i funkcionalno sazrevaju da bi pri rođenju imali adekvatan oblik i funkciju.

Zadržaćemo se na histogenezi. Kada se formiraju tri klicina lista, ektoderm je postavljen najpovršnije od njih svih. Centralne ćelije ektoderma postaju sve više cilindrične i izdvajaju se u odnosu na periferne, te taj deo ektoderma nazivamo neuroektoderm. One počinju da proliferišu i diferenciraju se formirajući nervnu ploču, koja počinje da se udubljuje, formirajući nervni žleb. On dalje postaje sve udubljeniji, formirajući nervni oluk. Kada se ivice oluka zatvore, formira se nervna cev. Ona ima dva otvora: kranijalnu i kaudalnu neuroporu. Kranijalna (prednja) neuropora se zatvara oko 25. dana po začeću i zajedno sa kranijalnim (prednjim) delom nervne cevi formiraće mozak. Kaudalna (zadnja) neuropora se zatvara oko 17. dana po začeću i zajedno sa kaudalnim (zadnjim) delom nervne cevi formiraće kičmenu moždinu.

Sa zatvaranjem kranijalne (prednje) neuropore stvara se osnova za razvoj mozga. Naime, kranijalni deo nervne cevi se u četvrtoj nedelji po začeću širi i formira tri vrećasta proširenja, tzv. primarne moždane mehure ili vezikule. To su prozencefalon, mezencefalon i rombencefalon. Nakon što se formiraju ova tri mehura, dešava se prvo savijanje nervne cevi i formira se mezencefalično koleno, koje potiskuje prozencefalon napred, udaljavajući ga od mezencefalona. U petoj nedelji razvoja formira se pet sekundarnih moždanih vezikula:

• Prozencefalon će se podeliti na dva mehura: telencefalon (od kojeg će se formirati veliki mozak) i diencefalon (od kojeg se formiraju talamus, hipotalamus, epitatalamus, zadnji režanj hipofize, epifiza i optički put).
• Mezencefalon se neće podeliti i od njega će se formirati srednji mozak i moždani pedunkuli (to su strukture koje nose kortikospinalni put čija je uloga da prenose informacije o pokretu od kore mozga ka periferiji).
• Rombencefalon se deli na dva mehura: metencefalon (od kojeg će se formirati moždani most i mali mozak) i mijelencefalon (od kojeg se formira produžena moždina).

U petoj nedelji se dešava i drugo savijanje nervne cevi, stvarajući cervikalnu fleksuru između mijelencefalona i ostatka nervne cevi, od koje će nastati kičmena moždina. Nakon ovoga, krajem pete nedelje, dolazi do savijanja između metencefalona i mijelencefalona na mestu na kojem će se formirati moždani most (lat. pons), te se to zove pontina fleksura. Šupljine ovih mehura će formirati sistem komora CNS-a u kojem se stvara i kroz koji cirkuliše likvor.

Prateći ovaj proces, zaključujemo da su mogući nastanci različitih poremećaja na ovom nivou. Prva u nizu anomalija koje ćemo obraditi je anencefalija. To je pojava nestvaranja mozga i lobanje. Ona se dešava kada ne dođe do zatvaranja kranijalne neuropore, u 25. danu razvoja. Nažalost, kao i za većinu anomalija razvoja, tačan uzrok nastanka anencefalije nije potpuno poznat, ali kao jedan od glavnih faktora naglašava se nedostatak folne kiseline. Stoga se savetuje praćenje nivoa folne kiseline i vitamina B12 kod trudnica i njihova adekvatna suplementacija tokom trudnoće. Ova deca se rađaju bez mozga, a na mestu gde je on trebao da postoji ostaje masa sačinjena od nepravilno spletenih krvnih sudova i vezivnog tkiva, tzv. area cerebrovasculosa. Najčešći ishod je spontani pobačaj ili rana smrt po rođenju.

Anencefalija spada u veću grupu poremećaja zatvaranja nervne cevi, koje jednim imenom nazivamo disrafizmi. Oni mogu zahvatiti endokranijum ili kičmenu moždinu. Pored anencefalije, u disrafizme endokranijuma spadaju i cefalocele. To je grupa disrafizama kod kojih deo mozga i moždanih ovojnica prolazi kroz defekt na lobanji. U zavisnosti od sadržaja cefalocele, delimo ih na:

1)Meningocele – sadrže moždane ovojnice i likvor.

2)Meningoencefalocele – sadrže moždane ovojnice, likvor i deo tkiva mozga.

3)Meningoencefalocistocele – sadrže moždane ovojnice, likvor, tkivo mozga i deo šupljine moždanih komora.

Najčešće se lokalizuju duž srednje linije endokranijuma, frontalno ili okcipitalno. Tkivo mozga unutar njih u najvećem broju slučajeva nije adekvatno sazrelo i nije funkcionalno. Dijagnoza disrafizma postavlja se uz pomoć prenatalnog ultrazvuka, a kada se dete rodi, pomoćne metode su klinički pregled, kompjuterizovana tomografija i magnetna rezonanca. Rana neurohirurška intervencija pomaže u nezi dece sa cefalocelama, međutim, najčešće ova deca imaju određeni stepen intelektualne ometenosti ili neke neurološke deficite (cerebelarnu ataksiju, cerebralnu paralizu, epilepsiju itd.).

Dalji razvoj mozga podrazumeva formiranje njegovih pojedninačnih delova: veliki mozak, međumozak, mali mozak, moždano stablo… Zadržaćemo se na velikom mozgu ili telencefalonu koji se formira od istoimenog mehura. Oko 33. dana razvoja dolazi do razdvajanja telencefalona na dve hemisfere. Do šesnaeste nedelje razvoja, telencefalon brzo raste i nadrasta ostale delove mozga. Tokom razvoja telencefalona, ćelije koje predhode neuronima, tzv. neuroblasti, grupišu se po zidu mehura i migriraju, formirajući koru velikog mozga. Svojom migracijom, neuroblasti formiraju više slojeva kore mozga. Na kraju osme nedelje oni prestaju da migriraju i da se dele, ali nastavljaju da se diferenciraju do morfološki zrelih neurona. Ovo vodi stvaranju kore mozga, gde su neuroni grupisani u slojevima. Neki delovi kore imaju samo 3 sloja i ti delovi se zovu alokorteks, dok drugi imaju šest slojeva i oni se nazivaju neokorteks. Uporedo sa migracijom i proliferacijom neuroblasta i glioblasta (ćelija koje su predhodnice glija ćelijama) dolazi do morfoloških promena na površini hemisfera i pojave vijuga i sulkusa.Prvo pitanje je šta ako se veliki mozak ne razdvoji na dve hemisfere? Tada nastaje anomalija koja se naziva holoprozencefalija. Ona može biti takva da uopšte nema moždanih hemisfera, što se naziva alobarna holoprozencefalija. Ako se pak delimično razdvoje hemisfere onda je reč semilobarnoj holoprozencefalija. Razlog nastanka nam nije poznat, navode se određene hromozomske aberacije, infekcije u trudnoći kao što je toksoplazmoza, potom konzumiranje alkohola tokom trudnoće itd. Kada nastane alobarna holoprozencefalija ishod je najčešće smrt ploda intrauterino. Ako se pak dete rodi, njegov psihomotorni razvoj je znatno usporen, prisutni su epileptični napadi, različiti neurendokrini i neurološki poremećaji. Nažalost, ova deca vrlo rano umiru. Kod semilobarne forme, kliničke manifestacije su nešto lakše i podrazumevaju sporiji rast i razvoj, intelektualnu ometenost, cerebralnu paralizu i epilespiju, neretko rezistentnu na lekove.Međutim, telencefalon se podelio na dve hemisfere, sledeći korak je formiranje kore velikog mozga, šta ako se ona neadekvatno formira? Ova pojava je posledica poremećen migracija i proliferacija neuroblasta i rezultiraće nizom poremećaja. Jedan od tih je i liznecefalija, poremećaj koji se karakteriše izostanak nastanka moždanih vijuga. Površina mozga je tada glatka što se može dijagnostikovati prenatalnim ultra zvukom oko sedmog meseca trudnoće. Deca koja se rađaju sa lizencefalijom imaju duboku intelektualnu ometenost, spastičnu kvadriparezu i skoro svi razvijaju tokom života epileptične encefalopatije kao što su Lusi Gustatov i Vestov sindrom. Ova deca rano umiru, pre svega zbog komplikacija koje sa sobom nose neurološki deficiti, kao što je aspiraciona pneumonija.Naravo, ako postoji anomalija kod koje je mozak gladak i smanjeno izbrazdan, postoji i anomalija kod koje je mozak previše izbrazdan, sa puno sulkusa i vijuga.

Ta anomalija se naziva polimikrogirija. Kao glavni faktor njenog nastnka izdvaja se infekcija citomegalovirusom tokom trudnoće. Zato je jako važno da se trudnice testiraju na infekcije koje mogu kao posledicu dati anomalije razvoja. Najpoznatiji test za ove infekcije je TORCH, gde se trudnice testiraju na toksoplazmozu (za koju smo videli da može kao posledicu da da anencefaliju), rubelu, citomegalovirus i herpessimpleks virus. U slučaju polimikrogitije, površina mozga je jako izvrazdana, što se može dijagnostikovati prenatalnim ultra zvukom oko sedmog meseca trudnoće. Deca polimikrogirijom imaju značajnu intelektualnu ometenost, epilesiju koja je rezistentna na lekove, pojava spastične ili hipotonične cerebralne oduzetosti. Na kraju, priču o anomalijma mozga, završio bih pominjanjem dva stanja: mikrocefalije i makrocefalije. Mikrocefalija je pojava da se dete rodi sa obimom glave koji je značajno manji od fizioloških vrednosti. Njena pojava je uslovljena postojanjem smanjenog mozga, što se naziva mikroencefalija. Naime sam rast mozga usloviće rast lobanje i sa njom cele glave. Nisu nam poznati tačni razlozi nastanka, ali se izdvajaju određeni faktori, kao što su infekcije u trudnoći, oštećenja nastala kao posledica nedostatka kiseonika kod ploda, određene hromozomske aberacije i slično. Kora mozga ove dece je najčešće tanja, sa manjim brojem vijuga i sulkusa. Neke tipične kliničke manifestacije su pre svega intelektualna ometeneost ili poremećaji iz spektra autizma sa ili bez neuroloških ispada. Sa druge strane imamo makrocefaliju, što je pojava da se dete rodi sa značajno većim obimom glave od fiziološkog. Ona može ali i ne mora biti praćena uvećanim mozgom, što se zove megaencefalija koja se obično javlja u sklopu tzv. neurokutanih sindroma kao što je tuberozna skleroza. Mnogo češći uzrok makrocefalije je pojava kongenitalnog hidrocefalusa. Termin hidrocefalus označava preteranu akumulaciju likvora u komorskom sistemu sa posledičnim njegovim širenjem. Može nastati koa posledica preteranog stvaranja likvora, što je redak slučaj, ili kao posledica nemogućnosti cirkulisanja likvora u vensku krv. Naime, likvor se stvara u grpi ćelija koje grade horoidni pleksus, gde nastaje filtiriranjem krvne plazme. Taj proces odvija se u bočnim i trećoj moždanoj komori. Iz bočnih komora likovr se uliva u treću moždanu komoru, iz koje putem Silvijevog akvedukta, se uliva u četvrtu moždanu komoru. Ona komunicira sa subarahnoidalnim prostorom preko tri otvora, Mažendijevim i dva luškina. Kada likvor dospe u subarahnoidalni prostor on njime cirkuliše i preko produžetaka paučinaste moždanice (lat. arachnoidea), koji se zovu Paučinijeve granulacije, uliva se u venske sudove.

E sad, zamislite da postoji neki tumor ili nije razvijen Silvijev akvedukt, likvor će se nakupljati u komorama i nastaće hidrocefalus. Ovaj tip se naziva opstruktivni ili nekomunikantni, jer nema komunikacije između komora. Druga mogućnost je da se na primer tokom trudnoće desi neka povreda ploda koja uzrokuje krvarenje u komorama. To krvarenje će izazvati zapaljenje a on će dovesti do povećanog nastanka fibroznog tkiva u subarahnodilanom prostoru. Likvor sada neće moći da dospe u subarahnoidalni prostor i nakupljaće se u komorama. Međutim, sada komore komuniciraju pa je ovo komunikantni ili neopstruktivni hidrocefalus. Kod dece sa hidrocefalusom, pored makrokranije, možemo uočiti naglašene fontanele, sjajnu glatku kožu poglavine sa naglašenim venskim crtežom, ona su znemirena, tiho plaču, neretko povraćaju. Sam hidrocefalus vrši pritisak na jedan centar u srednjem mozgu, koji je odgovoran za pogled naviše, te su okice ovoj deci spuštene stalno na dole tako da je donja polovina zenice prekrivena donjim kapkom. Ovo se u literaturi zbog svog izleda opisuje kao fenomen „zalazećeg sunca“ ili po autoru Parinoov sindrom. Kod kongenitalnog hidrocefalusa osnovno lečenje je neurohirurška intervencija, pomoću jednog od dva modaliteta: endoskopska treća ventrikulostomja ili postavljanje šanta. Nakon intervencije hidrocefalus se povlači i kod 50% operisane dece ne zaostaje intelektualna ometenost, dok kod ostalih 50% zaostaje određeni stepen intelektualne ometenosti.Čitajući ovaj tekst odaje se utisak da većina anomalija ostavlja određena ograničenja u daljem životu. I nažalost to je istina, uprkos određenim neurohirurškim tehnikama i ranom i efikasnom pristupu ovoj deci, ona često zaostaju sa određenim stepenom invaliditeta. Ono što ohrabruje je činjenica da medicina stalno napreduje, i da danas za neke anomalije koje su značile sigurnu smrt danas imamo metode da toj deci pomognemo. Naravno, postoje i neke anomalije koje nisu praćene značajnom invalidnošću, i neretko se tokom celog života ne prepoznaju jer ne daju kliničke manifestacije, a i kada daju, uz odgovarajuću intervenciju ne ostavljaju invaliditet. Primer ovakvih anomalija su arahnoidalne ciste, Kijari I malformacija isl.Poremećaji u razvoju nervnog sistema, iako relativno retki, mogu imati značajan uticaj na zdravlje i razvoj deteta. Zahvaljujući napretku u medicinskoj dijagnostici i neurohirurgiji, mnoge anomalije mogu se prepoznati u ranom stadijumu i tretirati na način koji poboljšava kvalitet života obolelih. Uprkos tome, deca sa ozbiljnim anomalijama često imaju intelektualne i neurološke smetnje. Ipak, postoje i anomalije koje ne izazivaju ozbiljne posledice i koje se mogu detektovati tek kasnije u životu, kada ne uzrokuju značajna ograničenja.

Autor: Mladen Mirković